光化學(xué)具有操作簡單、反應(yīng)迅速等優(yōu)點(diǎn),符合綠色化學(xué)要求,越來越多的應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)研究。芳基衍生物尤其是芳基鹵化物和羰基化合物的還原轉(zhuǎn)化是許多光氧化還原轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。

目前，針對芳基衍生物的光氧化還原主要有兩種方式：

· *一種方式是通過芳基重氮鹽與光催化劑反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是芳基重氮鹽不穩(wěn)定以及該反應(yīng)的自由基鏈機(jī)制會(huì)對反應(yīng)選擇性產(chǎn)生影響（圖1a）。

· 第二種方式是通過芳基鹵代物與光催化劑反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。缺點(diǎn)主要是反應(yīng)速率低，反應(yīng)時(shí)間長，且通常需要用到貴金屬催化劑（圖1b）。

這兩種方式的局限性決定了很難實(shí)現(xiàn)放大反應(yīng)及生產(chǎn)。為了達(dá)到一個(gè)可用的生產(chǎn)力水平，需要相對較短的反應(yīng)停留時(shí)間，快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)非常重要性。

康寧連續(xù)流微通道技術(shù)已經(jīng)被多次證明證明可以實(shí)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)的規(guī)模化生產(chǎn)。該項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)了光的穿透路徑，使光的分布更加均勻，光利用效率更高，使反應(yīng)具有非常強(qiáng)的可擴(kuò)展性，能夠大幅度提高反應(yīng)速率。

圖1. 芳基重氮鹽和芳基鹵代物的還原反應(yīng)與連續(xù)流工藝的對比

近期，歐洲著名連續(xù)流專家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人開發(fā)了有機(jī)光氧化還原催化劑體系在流動(dòng)化學(xué)中的應(yīng)用，使芳基鹵代物和羰基化合物的還原具有**未有的選擇性和反應(yīng)速度（圖1c）。

二、 實(shí)驗(yàn)部分

首先作者以4-溴苯腈的脫鹵反應(yīng)為例，在釜式反應(yīng)中對比了加入HAT催化劑環(huán)己硫醇和不加催化劑的反應(yīng)時(shí)間（圖2），由圖中可以看出，加入催化劑后反應(yīng)時(shí)間能夠由原來的4 h縮短到30 min。

考慮到后續(xù)光化學(xué)的放大以及反應(yīng)速率對產(chǎn)能的影響，作者在此基礎(chǔ)上使用康寧Lab Reactor進(jìn)行連續(xù)流工藝的優(yōu)化，加入催化劑的4-溴苯腈（1a）在反應(yīng)器中的脫鹵反應(yīng)時(shí)間能夠降低至1 min，與不加催化劑相比，產(chǎn)能提升超過20倍，從0.1 g/h提高到2.2 g/h。

圖2. 時(shí)間進(jìn)程證明向反應(yīng)液中加入CySH（5 mol-%）能夠使反應(yīng)速率提高

然后作者同樣對芳基氯代物2a的脫鹵反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，在反應(yīng)器中該反應(yīng)的速率同樣能夠大幅度提升，反應(yīng)時(shí)間由釜式的72 h提升到3 min。為了進(jìn)行對比，作者對反應(yīng)過程中催化劑的用量、光源波長、光源強(qiáng)度等進(jìn)行了篩選，同時(shí)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）進(jìn)行研究，確定了具體的反應(yīng)條件和試劑用量（表1）。

表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)還原脫鹵工藝優(yōu)化

三、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)-工藝的適用范圍研究    

使用確定好的*優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件，作者首先對該工藝的適用范圍進(jìn)行了研究（圖3），由圖中可以看出，使用基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件，通過改變反應(yīng)停留時(shí)間以及使用不同的催化劑，不同的芳基鹵代物均能在較短的時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，且有較高的反應(yīng)選擇性。

圖3.脫鹵反應(yīng)的適用范圍研究實(shí)驗(yàn)

當(dāng)作者試圖使用間氯**醛（7a）進(jìn)行脫氯反應(yīng)時(shí)，結(jié)果卻有顯著的區(qū)別，得到的是頻哪醇重排產(chǎn)物。所以作者接著根據(jù)這一現(xiàn)象對不同的芳基醛、酮、亞胺進(jìn)行反應(yīng)，均能在較短的時(shí)間內(nèi)獲得相應(yīng)的重排產(chǎn)物（圖4），與之前報(bào)道的依賴于胺氧化還原介質(zhì)的反應(yīng)在反應(yīng)速率和選擇性方面都有顯著提高。

圖4.醛、酮和亞胺的頻哪醇重排研究實(shí)驗(yàn)

后，作者試圖將這一方法應(yīng)用于其他合成領(lǐng)域，對4-氯苯腈 (2a)與苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反應(yīng)進(jìn)行了考察，使得還原耦合產(chǎn)物（10）的收率達(dá)到61 %。使用芳基溴作為原料達(dá)到相似的收率需要長時(shí)間的反應(yīng) (>24 h)，而該反應(yīng)的停留時(shí)間僅為10 min。

圖5. 芳基氯與苯乙烯衍生物的還原偶聯(lián)

四、實(shí)驗(yàn)總結(jié)

作者證明了HAT催化劑與強(qiáng)還原有機(jī)光氧化還原催化劑結(jié)合連續(xù)流微通道反應(yīng)器技術(shù)能夠顯著提高芳基鹵代物和羰基還原的反應(yīng)速率和選擇性。在一個(gè)案例中，產(chǎn)能提高了20倍。

通過對反應(yīng)停留時(shí)間和光強(qiáng)的調(diào)節(jié)，在某些情況下可以控制反應(yīng)的選擇性，實(shí)現(xiàn)二鹵代芳基鹵代物的單一脫鹵。

該催化體系的連續(xù)流工藝同樣適用于頻哪醇重排、芳基氯與苯乙烯衍生物反應(yīng)進(jìn)行還原偶聯(lián)，都在短時(shí)間內(nèi)獲得了較高的收率。總之該項(xiàng)工藝適用范圍廣，應(yīng)用性能高，可擴(kuò)展性強(qiáng) 。

康寧微通道反應(yīng)器在本系列研究中起到了至關(guān)重要的作用，因?yàn)榭祵幏磻?yīng)器比表面積大能夠****保證反應(yīng)體系受到光的均勻照射，康寧*的心型結(jié)構(gòu)混合單元的**的傳質(zhì)性能保證了實(shí)驗(yàn)的高效進(jìn)行。

另外，康寧反應(yīng)器無放大效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室小試參數(shù)可以直接應(yīng)用到工業(yè)化生產(chǎn)工藝中，這為該系列研究后續(xù)的工業(yè)化探索提供了很好實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和方向性建議！

五、關(guān)于康寧光化學(xué)反應(yīng)器

康寧高通量微通道光化學(xué)反應(yīng)器（Advanced-Flow® Photo Reactor ），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強(qiáng)度大、光源純凈，控溫*準(zhǔn)、無放大效應(yīng)等特點(diǎn)，在光化學(xué)反應(yīng)中有*的技術(shù)優(yōu)勢和廣泛的應(yīng)用前景。

康寧擁有從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到千噸級工業(yè)化生產(chǎn)的系列光化學(xué)反應(yīng)器，六種波長可供選擇，穩(wěn)定的光源確保生產(chǎn)的穩(wěn)定性，高效的液體冷卻延長LED光源的使用壽命。

此外，康寧光化學(xué)反應(yīng)器可以與在線NMR結(jié)合，對反應(yīng)工藝參數(shù)進(jìn)行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(yōu)化的過程。